Hrvatski i američki znanstvenici objavili novi prediktivni model otkrivanju primarnog sjela metastatskih malignih tumora

Liječnici i znanstvenici Specijalne bolnice Sv. Katarina, u suradnji s kolegama prestižnog Dartmouth Healtha (SAD) prošle su godine u rujnu proveli prvo uspješno sekvenciranje cijelog genoma (WGS) s kliničkom interpretacijom u Hrvatskoj, a svega nekoliko mjeseci nakon toga razvili su model koji ima golemi potencijal u detekciji primarnog sjela malignih tumora nepoznatog primarnog sijela. 

Rezultati njihove in silico studije, provedene na uzorku od više od 20.000 metastatskih tumorskih tkiva i analizi preko 600 gena, temelje se na računalnim simulacijama te su upravo objavljeni u časopisu International Journal of Molecular Sciences. Autori studije su Dragan Primorac, Petar Brlek i Luka Bulić iz Specijalne bolnice Sv. Katarina (Hrvatska) te Nidhi Shah i Parth Shah iz Dartmouth Healtha (SAD).

Rak nepoznatog primarnog sijela (engl. Cancer of Unknown Primary, CUP), predstavlja značajan dijagnostički i terapijski izazov u području onkologije. S obzirom na ograničenja trenutačnih dijagnostičkih metoda u kliničkoj praksi, nužno je razviti nove pristupe kako bi se poboljšali ishodi liječenja pacijenata s rakom nepoznatog primarnog sijela. Cilj ove studije bio je razviti OncoOrigin, softver temeljen na strojnom učenju koji koristi genetičke podatke dobivene sekvenciranjem tumorske DNA kako bi se precizno utvrdilo primarno sijelo raka.

U objavljenoj studiji u kojoj je pristup temeljen na računalnim simulacijama upotrebom umjetne inteligencije, analizirano je više od 20.000 metastatskih tumorskih uzoraka, s podacima o spolu i dobi pacijenata oboljelih od raka te prisutnosti genetičkih varijanti u više od 600 različitih gena. Kvaliteta modela procijenjena je unakrsnom validacijom na skupu za učenje i evaluacijom na zasebnom skupu za ispitivanje. Konačno, optimalni model integriran je s grafičkim korisničkim sučeljem u softver OncoOrigin. Također je određena važnost pojedinih značajki za razlikovanje različitih primarnih sijela tumora. Od četiri ispitana modela strojnog učenja, XGBoostClassifier pokazao je najbolju učinkovitost, s ROC-AUC vrijednošću od 0.97 (engl. Receiver Operating Characteristic - Area Under the Curve), a gdje je maksimalna vrijednost 1. ROC-AUC je mjera kvalitete modela koja pokazuje koliko dobro model identificira određenu klasu, primjerice jednu vrstu tumora. Vrijednost 1 predstavlja savršen model koji će svaku vrstu tumora ispravno klasificirati bez pogreške, dok vrijednost 0.5 označava model koji nije bolji od nasumičnog pogađanja vrste tumora. Što je ROC-AUC vrijednost bliža 1, to je model precizniji u prepoznavanju ispravnog primarnog sijela tumora. Navedena vrijednost pokazuje iznimnu prediktivnu moć ovog modela, što ga čini vrlo korisnim alatom za onkologe pri donošenju odluka o liječenju. 

Za razliku od drugih modela strojnog učenja opisanih u literaturi, OncoOrigin se izdvaja integracijom s intuitivnim grafičkim sučeljem, što omogućuje jednostavniju primjenu u kliničkoj praksi. Time se olakšava korištenje ovog alata od strane onkoloških stručnjaka, a njegova implementacija u svakodnevnoj dijagnostici mogla bi značajno unaprijediti identifikaciju primarnog sijela tumora i omogućiti njihovo precizno liječenje.

Precizna (personalizirana) medicina postala je ključna u određivanju onkoloških terapijskih protokola, omogućujući primjenu ciljanih terapija temeljenih na specifičnim molekularnim biljezima tumora. Napredne metode molekularne biologije, poput sekvenciranja cijelog genoma (WGS), cijelog egzoma (WES) i transkriptoma tumorskog tkiva, omogućuju detaljno molekularno profiliranje tumora. Time se otvara put prema personaliziranim terapijama koje precizno djeluju na molekularne ciljeve unutar tumorskih stanica, značajno povećavajući učinkovitost liječenja i poboljšavajući prognozu pacijenata.

Maligni tumori nepoznatog primarnog sijela čine oko 5 % svih malignih bolesti i predstavljaju jedan od najvećih dijagnostičkih i terapijskih izazova u onkologiji. Ovi tumori obično pokazuju izrazitu biološku agresivnost i brzu progresiju, što rezultira iznimno lošom prognozom - čak 84 % pacijenata umire unutar prve godine od postavljanja dijagnoze. Jedan od ključnih problema raka nepoznatog primarnog sijela jest što primarna lokalizacija bolesti ostaje nepoznata, čime se ograničavaju mogućnosti kirurškog liječenja i radioterapije. Osim toga, bez prepoznavanja primarnog organa iz kojeg tumor potječe, ne mogu se precizno odrediti protokoli za kemoterapiju, imunoterapiju i druge ciljane terapije. Zbog toga se pacijenti često liječe nespecifičnim terapijama koje nisu prilagođene određenoj vrsti raka, što dodatno smanjuje izglede za uspješno liječenje. Uz sve prednosti, tradicionalne dijagnostičke metode poput imunohistokemijskog bojenja specifičnim markerima imaju ograničene mogućnosti u identificiranju primarnog sijela, a posebno kod slabo diferenciranih tumora te u slučajevima CUP-a nisu dovoljno pouzdane za točnu identifikaciju primarnog sijela tumora.

'Znanstveni doprinos ovog rada bit će izuzetno značajan ne samo za razumijevanje novotvorina nepoznatog primarnog sijela, već i za unapređenje molekularne klasifikacije s primjenom u dijagnostici svih tumora, čime se otvaraju mogućnosti za personalizirano i ciljano liječenje', kazao jer dr. Petar Brlek, predsjednik Sekcije mladih Hrvatskog društva za humanu genetiku.

'Nedvojbeno je da će nova znanja koja dobivamo genetičkom analizom uz primjenu umjetne inteligencije imati golemi utjecaj na razvoj dijagnostičkih i terapeutskih postupaka u onkologiji. U našem radu smo prikazali izniman potencijal jednog modela strojnog učenja kojeg smo razvili u svrhu identifikacije primarnog sijela tumora čime se kliničarima omogućuje optimizacija terapije. Model nastavljamo usavršavati povećanjem broja metastatskih tumorskih tkiva kod kojih će se povećati broj analiziranih gena s konačnim ciljem uvođenja cjelogenomske analize', dodao je prof. dr. sc. Dragan Primorac, predsjednik Hrvatskog društva za humanu genetiku i  Hrvatskog društva za personaliziranu medicinu.