Kliška tvrđava je najvažnija i najveća utvrda na ovim prostorima. U njenom podnožju, preko prijevoja između planina Kozjak i Mosor već stoljećima prolazi glavni put koji s obale vodi prema dalmatinskoj unutrašnjosti. Današnja tvrđava zauzima površinu od oko 8840 m² i prostire se cijelom površinom izdužene hridi smještene između dvije spomenute planine. Dužina joj iznosi oko 305 metara, a najveća širina 53 metra. S obzirom na raspodjelu i organizaciju prostora, radi se o složenom tipu tvrđave koja se sastoji od tri međusobno odvojena dijela od kojih svaki funkcionira kao zasebna cjelina. Većina građevina koje danas vidimo na tvrđavi pripadaju vremenu mletačkih obnova tijekom 17. i 18. stoljeća. Iako je na ovom mjestu postojala i prapovijesna utvrda, prvi spomen tvrđave donosi nam bizantski pisac Prokopije u 6. stoljeću. Tvrđava se tada spominje u ratu između vojske bizantskog cara Justinijana i Gota koji se nalaze u obližnjoj Saloni (Solinu). Nešto kasnije, u 7. stoljeću Salona će nestati pred naletima Avara i Slavena. Po jednoj priči koju nam donosi bizantski car-pisac Konstantin Porfirogenet, Avari i Slaveni su odjeveni u rimske vojnike prevarili stražu u Klisu i na prepad zauzeli tvrđavu i Salonu.
Tijekom ranog srednjega vijeka (od 9. do 11. stoljeća) u Klisu će hrvatski kneževi i kraljevi imati jedno od svojih sjedišta. Nedavno pronađeni ulomci natpisa (pronađeni i izloženi u crkvi sv. Vida u Klisu) spominju i jednu do sada nepoznatu hrvatsku kraljicu iz 10. stoljeća - Domoslavu. Tijekom srednjega vijeka tvrđava je često mijenjala vlasnike pa su njome gospodarile hrvatske velikaške obitelji Šubići i Nelipići, ali i vitezovi templari te ugarsko-hrvatski kraljevi. U tvrđavu će se 1242. nakratko skloniti i ugarsko-hrvatski kralj Bela IV. sa svojom obitelji, koji je tu pobjegao pred hordama Mongola. S južne strane se tijekom srednjega vijeka razvilo i naselje na mjestu današnjeg Varoša.
Najteže razdoblje za klišku tvrđavu počinje krajem 15. stoljeća kada će ona postati najčešća meta turskih napada. Turci će tvrđavu pokušati zauzeti više desetaka puta tijekom razdoblja od gotovo 40 godina. Oko 1518. godine zapovjednik (kapetan) utvrde postaje Petar Kružić koji će voditi njenu obranu sljedećih 18 godina. S obzirom na gotovo stalne turske napade stanje u tvrđavi je bilo izuzetno teško, što se i vidi iz jednog Kružićevog pisma kralju Ferdinandu Habsburškom: 'Umiremo od gladi i svake nevolje. Neka vaša milost zna, sve što sam imao dao sam u zalog, blago, vjeru i dušu, a sada više nemam što dati. Dok je toga bilo, živio sam, branio i držao gradove kraljeve svjetlosti. Sada više dalje ne mogu jer mi je svega nestalo od čega ljudi žive.' Kralj mu ni tada nije pomogao, a mletačka vlast u Splitu ga je stalno ometala u dovođenju pomoći ne želeći se zamjeriti moćnom turskom carstvu. Velika opsada Klisa započinje početkom 1537. godine. Turci su Klis okružili sa svih strana, a u obližnjem Solinu su još prije sagradili utvrdu koja je onemogućavala dostavu pomoći s obale. Kružić se uspio izvući iz opkoljene tvrđave te se u ožujku 1537. godine vratio s vojnom pomoći u Solin gdje je s brodova iskrcao oko 3500 vojnika - plaćenika. Napao je Turke s leđa. Međutim, vojnici koje je Kružić uspio sakupiti nisu bili spremni ni naviknuti na borbu s Turcima koji su ih ubrzo rastjerali unatoč svojoj malobrojnosti. Kružić je uspio pobjeći na jednu od galija koja je se radi pretrpanosti nasukala na riječno dno. Turci su Kružića ubrzo uhvatili i odsjekli mu glavu te je na koplju odnijeli pred klišku tvrđavu što je posadu (kliške uskoke) nagnalo na predaju.
U turskoj vlasti Klis ostaje 111 godina s jednim kratkim prekidom. Dugo će vremena tu biti sjedište sanđak-bega! Godine 1596. tvrđavu će na nepuna dva mjeseca osloboditi splitski plemić Janko Alberti uz veliko protivljenje Mletačke Republike.
Godine 1648. nakon višednevne opsade i topničke vatre tvrđava je oslobođena pa će sve do 1797. godine ostati u mletačkim rukama. Iako će se oko tvrđave i tijekom 19. stoljeća voditi manje vojne operacije, posljednje teške borbe na Klisu vođene su tijekom Drugog svjetskog rata.
Glavni ulaz u tvrđavu nalazi se na zapadnoj strani. Sagrađen je u 17. stoljeću nakon oslobođenja tvrđave od Turaka. Iza njega je široka rampa kojom se dolazi do tzv. drugog ulaza koji je tijekom srednjega vijeka bio glavni. Ispred tog ulaza, na lijevoj strani su stube kojima se spušta u tzv. kazamate - uske nadsvođene prolaze s puškarnicama.
Spomenuti drugi ulaz brani srednjovjekovna okrugla Oprah-kula. U njenom produžetku po vrhu sjevernog bedema sačuvan je dugački prolaz s brojnim puškarnicama tzv. Kortina prema Megdanu). Na jednoj od kula koje gledaju prema jugoistoku nalazi se top iz 19. stoljeća, a ruševna zgrada u njegovoj blizini je bivša topnička vojarna.
Najznačajniji je sam vrh tvrđave koji započinje iza dobro utvrđenog trećeg ulaza. To je samo srce kliške tvrđave i posljednja točka njene obrane. U oružarnici iza drugog ulaza danas se nalazi postav uskočkih nošnji i oružja te panoi s pričom o povijesti tvrđave i starim prikazima Klisa. Tijekom obnove oružarnice, ispod njenog poda su pronađeni ostaci antičke (rimske) cisterne za vodu. Iza oružarnice je manja zgrada s debelim zidovima i kamenim svodom koja je služila za pohranu baruta. Najveća i najvažnija zgrada u cijeloj tvrđavi je kneževa kuća ili providurov stan u kojoj su se nalazile upravni i stambeni prostori zapovjednika tvrđave. Zgrada se danas intenzivno obnavlja. Uz stepenice kojima se prilazi crkvi nalazi se tzv. Mali kvartir (stan kaštelana) uz koji je jedna od najstarijih cisterni za vodu u tvrđavi.
Najzanimljivija građevina u tvrđavi je zasigurno crkva sv. Vida. Radi se zapravo o turskoj džamiji koja je nakon odlaska Turaka 1648. godine pretvorena u crkvu. Manja crkva je tu postojala i tijekom srednjeg vijeka tj. prije dolaska Turaka. Na oltaru crkve je kopija ikone koju još zovu i Uskočka Gospa. Prema predaji, originalna ikona se danas čuva u Splitu u crkvi Gospe od Dobrića gdje je donesena 1537. godine pred sam pad tvrđave pod Turke.
S vrha tvrđave na njenom najsjevernijem dijelu pruža se izvanredan pogled na splitsku okolicu, zaleđe te Mosor i Kozjak. Osim svog neizbrisivog značenja za nacionalnu i europsku povijest, kliška tvrđava predstavlja jednu od najbolje sačuvanih kasnosrednjovjekovnih i baroknih fortifikacijskih cjelina koja je svoj vojnički i strateški značaj zadržala sve do Drugog svjetskog rata.